Enfermedades Raras (ER): Adrenoleucodistrofia (ADL)

Tal y como me solicitó Irene 🐝 Rodriguez Escolar, os informo de esta Enfermedad Rara, de la que hemos visto en estos días varias noticias de Fran, un niño que solicita ayuda a través de un vídeo en Youtube. 

La adrenoleucodistrofia (ALD) es una enfermedad hereditaria transmitida por el cromosoma x incluida en el grupo de las leucodistrofias. Afecta sobre todo a los hombres, aunque algunas mujeres portadoras pueden tener formas más leves de la enfermedad. Esta enfermedad afecta a alrededor de 1 de cada 20,000 personas de todas las razas. Produce una desmielinización intensa y la muerte prematura en niños, y la adrenomieloneuropatía se asocia a una neuropatía mixta, motora y sensorial, con paraplejía espástica en los adultos. Ambos procesos cursan con niveles circulantes elevados de ácidos grasos de cadenas muy largas que provocan insuficiencia suprarrenal.

La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es un grave trastorno progresivo, genético que afecta a las glándulas suprarrenales, la médula espinal y la sustancia blanca del sistema nervioso. Se describió por primera vez en 1923 y ha sido conocida como la enfermedad de Schilder y leucodistrofia sudanofílica. En 1970, se introdujo el nombre adrenoleucodistrofia; ‘Adreno’ se refiere a las glándulas suprarrenales; ‘Leuco “se refiere a la sustancia blanca del cerebro, y’ distrofia ‘significa crecimiento o desarrollo anormal. No existe ninguna relación con “la adrenoleucodistrofia neonatal”, que pertenece a las enfermedades de la biogénesis peroxisomal del espectro Zellweger. 

Es una enfermedad de almacenamiento metabólico hereditario por el que un defecto en un resultado de enzimas específicas en la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en todos los tejidos del cuerpo. Estos VLCFA son perjudiciales para las células y tejidos. Por razones que aún no han sido resueltas cerebro, la médula espinal, los testículos y las glándulas suprarrenales se ven afectados principalmente. En el sistema nervioso central la acumulación de VLCFA finalmente destruye la vaina de mielina que rodea los nervios causando problemas neurológicos. VLCFA son tóxicos para las células de la glándula suprarrenal y su mal funcionamiento causa la enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal).

Figura 1: los ácidos grasos de cadena muy larga que se acumulan en ALD se producen principalmente en las células de la elongación de los ácidos grasos de cadena larga. Para mantener el balance justo en acidos grasos de cadena muy larga la homeostasis, las cantidades en exceso de ácidos grasos han de ser degradado. VLCFA sólo puede ser degradado en los peroxisomas. Todas las células del cuerpo, a excepción de las células rojas de la sangre, tienen peroxisomas. ALD es causada por mutaciones en el gen ABCD1 que produce la proteína ALD (ALDP). ALDP actua como un transportador de acidos grasos de cadena muy larga desde el citosol en el peroxisoma. Una deficiencia en ALDP bloquea este transporte, lo que resulta en la degradación alterada de estos acidos y una posterior acumulación en células, tejidos y órganos. Las enzimas que son necesarias para la descomposición de AGCML están presentes dentro de los peroxisomas, pero el AGCML no pueden llegar a ellos.

Existen 3 categorías principales de esta enfermedad:

• La forma cerebral infantil, que aparece a mediados de la niñez (de 4 - 8 años)
• La adrenomielopatía, que se presenta en hombres de entre 20 y 30 años de edad o más tarde en la vida
• Alteración del funcionamiento de las glándulas suprarrenales (llamada enfermedad de Addison o fenotipo similar a Addison), la glándula suprarrenal no produce suficientes hormonas esteroides

Los pacientes con ALD son pre-sintomática en el momento del nacimiento. A pesar de todos los bebés que nacen con ALD tienen una mutación en el gen ABCD1, el curso clínico individual de cada paciente sigue siendo totalmente impredecible, incluso entre los miembros de la misma familia con igual mutación.

• La insuficiencia suprarrenal (o incluso una amenaza para la vida crisis de Addison) pueden ser el síntoma de presentación de ALD en niños y hombres, años o incluso décadas antes de la aparición de los síntomas neurológicos. Un estudio sobre los niños neurológicamente pre-sintomáticos con ALD mostró que el 80% de estos niños ya había alteración de la función adrenal en el momento del diagnóstico de la ALD.

• ALD cerebral (niñez, adolescentes y adultos): Los síntomas de ALD cerebral son, en general, rápidamente progresiva. Un paciente varón recién nacido tiene un riesgo del 35-40% de desarrollar ALD cerebral infantil entre las edades de 4 y 10 años, pero nunca antes de la edad de 3 años. Por lo general, los niños afectados inicialmente tienen problemas de comportamiento o déficits de aprendizaje, frecuentemente diagnosticados como trastorno por déficit de atención o hiperactividad, lo que puede retrasar el diagnóstico de la ALD. A medida que la enfermedad avanza, los déficits neurológicos se hacen más evidentes, que incluyen discapacidad auditiva, disminución de la agudeza visual, tetraparesia espástica, ataxia cerebelosa y convulsiones. Esta etapa es extremadamente rápida y devastadora. Los niños afectados pueden perder la capacidad de comprender el lenguaje y caminar en pocas  semanas. Con el tiempo, los pacientes están postrados en cama, ciegos, incapaces de hablar o responder, lo que requiere cuidados de enfermería a tiempo completo y la alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía. Por lo general, la muerte se produce de 2 a 4 años después de la aparición de los síntomas iniciales, o – si tiene unos buenos cuidados – los pacientes pueden permanecer en este estado vegetativo aparente durante varios años. La disminución neurológica rápida de los pacientes con ALD cerebral está asociada con una reacción inflamatoria en la sustancia blanca cerebral, que se asemeja a, pero puede ser distinguido de lo que ocurre en la esclerosis múltiple. La reacción inflamatoria cerebral puede ser visualizada utilizando imágenes de resonancia magnética (MRI) después de la administración de gadolinio, que delimita las zonas en que se ha producido una ruptura de la barrera hematoencefálica. ALD cerebral también puede ocurrir en la edad adulta. En pacientes adultos la presentación y la progresión de ALD cerebral es similar, con cambios de comportamiento y / o síntomas psiquiátricos. Los adultos que desarrollan ALD cerebral a menudo ya tienen signos de AMN y la insuficiencia suprarrenal.

• Adrenomieloneuropatía (AMN): Prácticamente todos los pacientes de sexo masculino con ALD que llegan a la edad adulta desarrollan AMN, normalmente entre los 20-30 años de edad. Los síntomas se limitan a la médula espinal y los nervios periféricos. Inicialmente, la discapacidad neurológica es lentamente progresiva. El diagnóstico de la AMN rara vez se hace durante los primeros 3-5 años de síntomas clínicos, a menos que se han identificado otros casos de ALD en la misma familia. AMN varones desarrollan rigidez progresiva y debilidad de las piernas, deterioro de la sensación de vibración en los miembros inferiores, alteraciones del esfínter y la impotencia. Todos los síntomas son progresivos durante décadas. Un estudio retrospectivo reveló que los pacientes AMN tienen un alto riesgo de desarrollar la forma desmielinizante cerebral de la enfermedad. El pronóstico de estos pacientes es tan pobre como en pacientes ALD cerebral. Aproximadamente el 70% de los pacientes que presentan insuficiencia AMN y / o signos de insuficiencia testicular suprarrenal. Los pacientes AMN con frecuencia tienen escasamente poblado el cuero cabelludo ,a menudo se desarrolla durante la adolescencia. Pueden mostrar esta calvicie durante sus veinte años. Los hombres con AMN también pueden desarrollar ALD cerebral. El riesgo exacto no se conoce y la iniciación de ALD cerebral no se puede predecir. El riesgo de desarrollar ALD cerebral secundario a AMN se estima que es al menos 20% en un período de 10 años.

• Las mujeres con ALD: Como en muchas enfermedades ligadas al cromosoma X, se asumió originalmente que las mujeres portadoras permanecen asintomáticos. Sin embargo, en un estudio reciente se ha demostrado que más de 80% de las mujeres con ALD desarrollan síntomas después de la edad de 60 años. El texto completo de este estudio se puede consultar y descargar (en formato pdf). En general, la aparición de los síntomas neurológicos se produce a una edad más tardía que en los varones con AMN; típicamente entre 40 a 50 años de edad. Discapacidad motora y la progresión de la enfermedad suelen ser menos graves, pero algunas mujeres con ALD están tan severamente afectada por los pacientes masculinos con ALD. Es importante señalar que AMN en mujeres con ALD se diagnostica a menudo como la esclerosis múltiple. Tanto la insuficiencia adrenal y ALD cerebral son muy raros, menos de 1%, respectivamente.

Se diagnostica mediante un simple análisis de sangre, que es analizada por la cantidad de ácidos grasos de cadena muy larga. Esta prueba es precisa en los hombres. Sin embargo, en aproximadamente el 20% de las mujeres con ALD la prueba VLCFA muestra resultados normales y por lo tanto da un “falso negativo”. Un análisis de sangre basado en el ADN está disponible. Esta prueba permite la identificación precisa de los portadores mediante pruebas genéticas, y si es normal puede asegurar que una mujer no es un portadora. Las pruebas de diagnóstico, detección de portadores y el diagnóstico prenatal están disponibles.

No existe una terapia curativa general para la ALD.

La disfunción suprarrenal se puede tratar con esteroides suplementarios, tales como el cortisol, si la glándula suprarrenal no está produciendo suficientes hormonas.

No existe un tratamiento específico disponible para la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Un trasplante de médula ósea puede curar a las personas que tienen esta afección.

La forma infantil de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es una enfermedad progresiva que lleva a un coma prolongado (estado vegetativo) en aproximadamente 2 años después de la aparición de los síntomas neurológicos. El niño puede vivir en este estado hasta por 10 años hasta que se presenta la muerte.

Las otras formas de esta enfermedad son más leves.

Transplante alogénico de médula ósea

Es el único tratamiento que, si se realiza apenas iniciada la enfermedad, permite estabilizar o hacer remitir las lesiones cerebrales de desmielinización. En un estadio tardío, es ineficaz e incluso nefasto. El transplante sólo es posible si se encuentra un donante o una sangre compatible de cordón umbilical. Este procedimiento está asociado a una alta mortalidad: del 15 al 20%.

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